0引言
制药用水作为制药企业生产过程中的重要原 料,贯穿于整个药品生产的全过程,因此制药用水水质对产品质量有着很大的影响。制药用水电导率作为水质监控中重要的指标,其优点是能够快速反映水质状况,所以制药用水系统无论是在产水口还是分配循环系统末端均安装在线电导率仪,以实时监测制药用水电导率指标,并配合控制系统来完成水系统供水过程的电导率在线监测。
1电导率概念及原理
1.1电导率测量的概念
电导率是溶液中所有溶解离子种类(盐、酸、碱和一些有机物)的非特征性综合指标参数,反映物质传送电流的能力,是电阻率的倒数。
根据欧姆定律,通过溶液的电压(V)与电流(I)成正比:
V=RI
电阻(R)为比例常数,如果已知电压就可以测出电流:
I=V/R
电导G为电阻的倒数:
G=1/R
电导测量值还取决于测量池的几何形状,由电极常数(K)表示,计算方法为电极间距(L)除以介于电极之间电解质的有效横断面积(A):
K=L/A
在进行电导率探头校准时,除先校准温度以外,对电导检测部分的校准就是校准电极常数(K)。2020版《中国药典》“0681制药用水电导率测定法”规定,电极常数必须在仪器规定数值±2%范围内
[1]
。
电导率k:
k=GK
1.2电导率测量原理
电导率测量池由一对带电的电极组成,通过仪器测量电流并计算电导率。当对电极施加直流电时,正电荷离子(阳离子)会朝向负极(阴极)移动,而负电荷离子(阴离子)会朝向正极(阳极)移动。影响电导率的主要因素为溶液中的溶质类型、溶质含量与温度。电导率是用于测定溶质含量的,但温度会影响离子的移动速度,因此不同温度下测定同样的溶剂,温度将会影响电导率。温度高时离子移动速度更快,则溶液的电导率随温度升高而升高。
电导率与温度的关系取决于溶液中离子类型和浓度,由于每种溶液的离子类型和浓度都不相同,因此补偿时要选择合适的方式。为了比较不同温度下的测量值,需要把它们补偿到参考温度,最好是降到同一温度进行测量。若无法实现,那么测量仪表将会采用不同的温度系数α,将不同温度下测量的电导率 值补偿至参考温度下的电导率值。溶液的温度系数α是每1℃的电导率百分比变化量,取决于介质的化学成分和温度,是一个随时变化的值。补偿计算公式为:
K(T)=K(T
0
)[1+α(T—T
0
)]
式中:K(T)为不补偿的电导率;K(T
0
)为线性补偿后的电导率;T为真实温度;T
0
为需补偿到的温度,例如25 ℃。
2电导率补偿的目的
1)目前电导率使用“三步法”进行测定。在第一步中,如将在线电导率作为放行标准来执行,就必须使用不补偿的方式。如果在线数据不作为放行标准,只用于过程控制,而把第二步离线测定作为放行标准,那么理论上在线电导率仪表上可以进行补偿,但是补偿方式没有规定。
2)为了准确、连续监测水的纯度,会使用在线仪表,但这种监测的关键是去除温度对电导率的影响,在更高的温度下,离子变得更具流动性,因此导电性更好,所以温度波动就会造成电导率的波动。为了在过程控制环节去除温度的影响,为系统控制与报警提供固定的限度值
[2]
就需要对电导率进行温度补偿。温度补偿去除了温度波动对电导率检测的影响,这样能更好地进行趋势分析,制定出准确的警戒限和行动限。
3补偿方式
现在能接触到的电导率仪设备大部分来自梅特勒或E+H等一线大品牌,图1、图2是不同补偿模式下,同一个梅特勒电导率仪在监测过程中注射用水水质相对稳定的情况下的在线数据显示。
1)同一种水质(温度略微变化)在线性25℃补偿模式的电导率为0.237μs/cm,标准补偿模式的电导率为0.033μs/cm,不补偿电导率为0.539μs/cm。由此可见,选择合理的补偿方式是呈现电导率检测数据的关键。
2)梅特勒变送器具有以下补偿类型:
(1)标准补偿包括对非线性高纯度效应和常规中性盐杂质进行补偿,并应符合AsTM标准D1125和D5391要求。
(2)Light84补偿与T.Slight博士在1984年发表的关于高纯水的研究结果一致,只有对此方法进行标准化之后才能使用。
(3)Std75℃补偿是75℃下的标准补偿算法。在较高温度下测量超纯水时,首选此补偿方式(超纯水的电阻率在75℃时是2.481 8 MΩ
•
cm)。
(4)线性25℃补偿利用一个表示“%/℃ ”(偏离25℃)的系数来调节读数,只有当溶液具有良好的线性温度系数时才使用。出厂默认值为2.0%/℃。
(5)线性20℃补偿利用一个表示“%/℃ ”(偏离20℃)的系数来调节读数,只有当溶液具有良好的线性温度系数时才使用。出厂默认值为2.0%/℃。
3)E+H变送器具有以下补偿类型:
(1)线性温度补偿;
(2)Nacl补偿;
(3)Nacl超纯水补偿(中性补偿);
(4)Hcl超纯水补偿(酸性补偿)。
仪表说明书显示,梅特勒的标准补偿适用于超纯水18.20 MΩ.cm(25℃),制药用水指标达不到超纯水的指标,显然选用标准补偿模式是不正确的;E+H的线性温度补偿为25℃线性温度补偿模式。为了在不同厂家与不同应用环境下做出统一的补偿,最好的方式为采用25℃线性温度补偿模式。
根据图3,如果选择线性25℃补偿,不同仪器之间默认的补偿系数不同,25℃线性补偿就是将α作为一个固定值进行计算O梅特勒为α=2%/℃,E+H为α=2.1%/℃。α=2%/℃的斜率适用于天然水、饮用水、冷却水等,不适用于制药用水。 因此,合理的补偿系数成为电导率补偿后数据真实性的关键。
4补偿系数的计算
在设备安装好以后,工程公司或设备厂家很少会对设备的补偿系数进行调整,一般为默认值,因此需要设备维护人员经过计算后进行调整,在不补偿模式下,根据USP表对比不同温度下的电导率
[3]
。
以下使用90 ℃补偿到25 ℃时电导率为1.3 μS/cm的水,根据梅特勒电导率的温度补偿系数进行计算。
根据电导率补偿计算公式K(T)=K(T
0
)[1十α(T—T
0
)],令α=2%/℃,当K(T
0
)=1.3μS/cm,T=90℃时,计算得出K(T)=2.99μS/cm,而2.99μS/cm@90℃的水超过 USP表中的2.7μS/cm@90℃。如果按照这个补偿系数进行反推,补偿后原2.99μS/cm@90℃的水补偿到25℃时是1.3μS/cm,原不合格的水经过补偿后就合格了,显然在实际运行过程中选用2%的补偿系数是不合适的,具体的补偿系数需要根据具体的循环温度进行相应调整。
例如,循环温度为85℃ ,由于温度波动一般在80~90℃,选择90℃时套入公式K(T)=K(T
0
)[1十α(T—T
0
)],当K(T
0
)=1.3 μS/cm时,K(T)=2.7 μS/cm@90 ℃ 。经过计算α=1.65%/℃。 80 ℃时套入公式K(T)=K(T
0
)[1十α (T—T
0
)],当K(T
0
)=1.3μS/cm时,K(T)=2.7μS/cm@80℃。经过计算α=1.96%/℃。因此,根据现场情况斜率应该在1.65%~1.96%进行选择。
由图4可知,针对不同的循环温度应选择其中最高的温度来计算相关的斜率,例如最高温度90℃在1.65%补偿系数模式下,电导率都会在标准不补偿的范围之内,处于USP标准限值以内。但是如果选用80℃/1.96%的补偿系数模式,90℃超标的水,经过补偿后也会合格。所以,要在最高温度下去计算并选取相应的补偿温度系数。
补偿后使用人员制定设备和系统电导率的警戒 限和行动限更加方便O 但补偿后的数据不是最真实的数据, 目前注射水系统的电导率采用不补偿的在线检测已经成为趋势。
5解决方案建议
目前部分品牌的电导率监测设备,有的型号具备同时传输补偿和不补偿信号的功能,可以在水系统监控系统上同时接入两个电导率信号,将补偿后的数据进行归档,用于系统趋势分析,根据趋势分析做出报警限,此报警限范围是一定在USP表限值以内的,这样可以去除温度影响做出合理的警戒限及行动限。如果需要最真实的报警限,也可以将USP表植入程序内部,做一个固定数据的补偿,将USP表对应的温度值减去设定固定补偿值等于报警值,这样报警范围也在USP表限值以内。将不补偿的信号作为显示或生产数据,具体管理可由公司QA部门作出相应规定。同时接收两组信号可以很好地避免电导率检测时温度波动的影响,并满足未来的趋势,显示出最真实的电导率值。
6 结束语
制药用水电导率检测在实际生产中有着极其重要的作用,选择合适的温度补偿方式与补偿系数是企业生产过程中制定相应质量控制线的重要依据。设备维护人员可以根据产水与循环温度对仪表初始补偿系数进行调整,选用最高温度的点作为补偿系数的计算基准点。
[参考文献]
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:中国医药科技出版社,2020.
[2]张功臣.制药用水[M].北京:化学工业出版社,2021.
[3] 高天兵,郑强,曹轶,等.药品GMP指南 厂房设施与设备[M].2版.北京:中国医药科技出版社,2023.
2024年第19期第15篇
