Paxlovid于2021年12月上市，标志着COVID-19大流行的关键时刻。 作为一种有效的抗病毒药物，它已成功治疗了数百万患者。 然而，与许多抗病毒药物一样，科学家们认识到，由于耐药性的出现，Paxlovid 最终可能会失去部分疗效。 为了应对这一挑战，研究人员正在探索创新方法来对抗SARS-CoV-2和类似威胁。
Tuschl 实验室最近的一项研究揭示了一类新型抗病毒药物的突破性概念验证。 这些化合物针对的是一种特定类型的酶，这种酶不仅对 SARS-CoV-2 病毒至关重要，而且对埃博拉和登革热等多种 RNA 病毒以及痘病毒等细胞复制 DNA 病毒也至关重要。 这一发现可为更快速、更有效地应对未来的流行病奠定基础，并有可能提供应对各种病毒威胁的广谱解决方案。
洛克菲勒大学 F. M. Al Akl 和 Margaret Al Akl 教授 Thomas Tuschl 说："以前没有人找到抑制这种酶的方法。我们的工作将帽子甲基转移酶确立为治疗靶点，并为更多抗病毒药物的开发打开了大门，这些药物可用于对抗病原体，而到目前为止，我们对付这些病原体的手段还很有限。"
许多 RNA 病毒茁壮成长的方式是修改它们的 RNA 盖帽，这种特殊的结构可以稳定病毒 RNA、加强其翻译，并模仿宿主 mRNA 以逃避免疫防御。 RNA 外壳依赖于一种叫做甲基转移酶的酶，这使它成为抗病毒疗法的一个诱人靶点。
但包括 Paxlovid 在内的大多数抗病毒药物都把重点放在破坏蛋白酶上，蛋白酶是另一类分解蛋白质的病毒酶--这主要是因为这些酶以前是靶向药物，能阻止病毒传播。Tuschl说："抑制甲基转移酶需要使用非常规的RNA底物，这给药物发现带来了新的挑战。"
Tuschl 是一位 RNA 专家，他的研究工作已经为治疗遗传疾病开发出了多种 RNA 疗法。 在COVID-19大流行期间，他重组了实验室，专注于抗病毒药物的研发，除了蛋白酶抑制剂之外，还有其他明显的优势。 Tuschl 怀疑，如果同时针对两种不相关的病毒酶（如蛋白酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂）进行联合治疗，病毒就不太可能躲开。 他还意识到，针对与人类酶结构不同的病毒甲基转移酶的药物将具有高度选择性，不会损害人类酶的功能。
为了寻找能够抑制SARS-CoV-2甲基转移酶NSP14的分子，他的团队在大流行初期在大学的费舍尔药物发现资源中心筛选了43万种化合物，发现了少量能够抑制病毒帽甲基转移酶NSP14（一种具有甲基转移酶活性的多功能酶）的化合物。
随后，这些化合物经过广泛的化学开发过程，与桑德斯三院治疗发现研究所合作开发出了优化的候选药物。 随后，生化抑制作用得到改善的化合物接受了由洛克菲勒病毒学和传染病实验室负责人 Charles M. Rice 领导的研究人员进行的基于细胞的检测。 最后，新泽西发现与创新中心的同事们在 BL3 安全条件下对该化合物进行了小鼠试验，结果表明它对 COVID-19 的治疗效果与 Paxlovid 相当。 Tuschl及其同事还证明，即使病毒发生变异，这种疗法仍然有效，而且与蛋白酶抑制剂联合使用还能产生协同作用。
Tuschl说："即使单独使用这种化合物，病毒也很难逃脱。但作为一种与蛋白酶抑制剂的联合疗法，逃逸几乎是不可能的。"
这些发现不仅验证了病毒甲基转移酶是有希望的治疗靶点，而且还表明，Tuschl 的特定抑制剂副作用极小。他指出："这种药物的作用机制是独特的。 事实上，该化合物利用了病毒甲基转移酶的独特结构特征，也要求存在甲基供体 SAM 的反应产物，这意味着实验室的化合物可以选择性地针对病毒，而不会干扰人体进程。"
Tuschl 警告说："我们还没准备好在人体中测试这种化合物。 理想的临床候选药物需要更好的稳定性、生物利用度和其他一系列药理特性，这些都有待长期优化。我们是一个学术实验室。 为此，我们需要一个行业合作伙伴。"
在不久的将来，实验室将扩大这项工作的范围，探索 RSV、登革热、寨卡、猴痘甚至真菌感染的抑制剂，这些病原体都有类似的酶漏洞。"这项工作打开了针对多种病原体的大门，"他说。"这是一个为未来大流行病做准备的新机会"。
编译自/ScitechDaily
DOI: 10.1038/s41586-024-08320-0
